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研究背景

有机氟化合物因为其独到的结构特性已被广泛应用于医药、农业、材料等多个行业。将氟原子引入到有机化合物中，可明显改变化合物的化学物理性质，如酸碱度、亲脂性、代谢稳定性以及渗透性等。近些年来，随着氯化试剂的开发和溴化反应的发展，极大推动了有机氟物理的进展。在过去的几六年里，研究者们广泛研究了通过亲核、亲电和自由基氟甲基化等策略在有机化合物中引入氟原子、三氟乙酰、长链的全氟苯基、二氟二氯、二氟亚乙基和-(CF2)n-(其中n>2)。但是在建立含四氟苯基的分子方面没有很大进展。

在诸多含氟化合物中，芳基四氟甲烷（ArCF2CF2H）及其衍生物（ArCF2CF2R）同样具有比较特殊的性质今日网校，在材料和农用物理品领域有着十分重要的应用。目前，建立芳基四氟甲烷及其衍生物的方式主要有芳基甲烷的氯化、1,2-二甲基化合物的脱氧氯化、过渡金属介导的交叉偶联反应、和四氟乙烯（TFE）的插入反应等。但这种反应存在反应条件严苛、底物范围局限和反应步骤多等弊病。因而亟待发展简单高效、反应条件温和、底物适用范围广泛的策略合成芳基四氟甲烷及其衍生物。

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研究内容

近期，扬州大学药大学朱晓磊博士、王治明院士团队实现了可见光推动的二氟烯醇硅醚的二氟甲基化反应，在特别温和的反应条件下，以中等到良好的丰度合成了各类功能化的芳基四氟甲烷衍生物（图1）。该反应具有条件温和、操作简单、反应时间短和底物范围广的特性。据悉，还进行了多种合成衍生化实验和一些抗生素分子的后期修饰，以证明该方式具有实用性。

图1可见光催化二氟烯醇硅醚的脱砜二氟甲基化反应合成芳基四氟甲烷衍生物

在条件筛选过程中，作者发觉光敏剂的种类及药量，光强，溶剂的种类均对反应有较大影响，确定最优条件为：以1mmol%的Ir(ppy)3为光敏剂，在温度的二氧化碳气氛中，40W白色LEDs照射1.5小时，可以72%的丰度得到目标产物。验证实验表明光以及光敏剂是必不可少的，该反应是可见光诱导的光氧化还原催化反应。

在最佳反应条件下，作者研究了这些光催化合成芳基四氟甲烷衍生物的底物适用范围。如图2所示，该反应对二氟烯醇硅醚具有优异的耐受性。无论在双键邻位、间位和对位上连有给电子代替官能团，吸电子代替官能团，反应都可以顺利进行，以中等到良好的丰度得到目标产物。烷烃上富含多个替代基的烯醇硅醚也适用于该体系。据悉，萘基、2,3-二氢[1,4]苯并二氧乙烯基等替代的二氟烯醇硅醚也可以中等丰度得到相应的芳基四氟甲烷衍生物。但是该反应在底物上也具有一些局限性，例如甲基替代的二氟烯醇硅醚不能发生反应生成相应的产物。

图2二氟烯醇硅醚的底物范围探究

此后，作者考查了二氟甲基砜在该反应中的适用性（图3）。在双键上不同位置富含给电子和吸电子代替基的二氟甲基砜都表现出良好的耐受性，能以45-70%的丰度得到目标化合物。值得一提的是，具有五氟甲基的底物也能兼容于该反应，能以67%的丰度得到相应的产物3aj。据悉，该方式还可拓展到环戊基和环己基替代的二氟甲基砜。在标准条件下分别以56%和63%的丰度得到了相应的产物3ak和3al。

图3二氟甲基砜的底物范围探究

为了证明该反应的实用性，作者进行了多种合成衍生化实验以及一些抗生素分子的后期修饰，结果令人满意。如图4所示，3ac容易被NaBH4还原，以78%的丰度得到仲醇4。用格氏试剂苯基氯化镁对3ac进行亲核加成，以80%的丰度得到叔醇5。3ac在叔丁酯钾的作用下可以顺利清除苯甲酮类，以52%的丰度得到芳基四氟甲烷6。在Ph3P+MeI-和t-BuOK的存在下3ac发生Wittig反应得到丙烯腈7。通过DAST脱氧氯化能以50%的丰度得到1,1,2,2,3,3-六氟化合物8。在硫酸羟胺和四氢锂铝的作用下能将3ac转化为甲基化合物9。据悉，我们还企图探求该技巧学在抗生素分子骨架的后期修饰中的应用。通过醇的酰化反应，成功合成了两个由红霉素（10）和奥沙普秦（11）衍生的含四氟苯基的分子。

图4合成转化及抗生素分子的后期修饰

图5可能的机理

最后，结合自由基捕捉实验、以及相关文献报导，作者提出了可能的反应机理：以化合物3aa的形成为例，在红色LEDs的照射下，Ir光敏剂被迸发成Ir(III)*，与二氟甲基砜2a进行单电子转移，得到自由基中间体A，与此同时Ir(III)*转化为Ir(IV)。此后，中间体A对二氟烯醇硅醚进行自由基加成反应，得到自由基中间体B，之后被Ir(IV)氧化为离子中间体C。最后，离子中间体C发生去硅基化反应，得到最终产物3aa。

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总结展望

在广东省自然科学基金的捐助下，宁波大学朱晓磊博士、王治明院士团队发展了一种新颖的由两种二氟甲基化试剂反应合成芳基四氟甲烷衍生物的反应。作者借助可见光推动的二氟烯醇硅醚和二氟甲基砜的自由基加成反应，实现了配体化的芳基四氟甲烷的合成。该方式具有反应条件温和、易于操作、反应试剂简单易得、良好的配体耐受性等优点。据悉，酸酐化的芳基四氟甲烷可以作为合成其它富含多样基团的高价值含氟化合物（包括芳基四氟苯基衍生的醇、烯烃、胺、烷烃和六氟甲基化合物）的合成砌块，因而为制备在农用物理品、医药以及材料科学中具有潜在价值的芳基四氟甲烷衍生物开辟了一条新的途径。

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论文信息

Visible-light-promoteddesulfonylativeradicaldifluoroalkylationbetweendifluoroenolsilylethersanddifluoroalkylsulfonestoconstructfunctionalizedaryltetrafluoroethanederivatives

MiaomiaoMu,XiaoleiZhu,JinshanLi,ManmanSun,JianguoYang,GuoboHuang,LeiWangandZhimingWang

Org.Chem.Front.,2024,AdvanceArticle

*文中图片皆来源上述文章